왜 Bioprocess연구가 필요한가?
헨리 포드의 예언 (석유화학시대 이전의 산업바이오)
(Source: Ford Motor Company / Public Domain)
1925년 Henry Ford는 이렇게 말한 바 있습니다.
Ford Says Fuel of the Future is in vegetation, New York Times, 09.20. 1925
사실 포드의 기념비적인 모델 T는 처음부터 ‘멀티 연료’ 차량으로 설계되었습니다. 운전자가 상황에 따라 가솔린, 에탄올, 또는 그 둘의 혼합물을 선택할 수 있었습니다. 자동차의 역사는 미생물인 효모가 바이오매스로부터 생산하는 '바이오연료'와 함께였던 것이지요.
효모가 만드는 또 다른 화학 제품이 있었습니다. 바로 글리세롤(glycerol)입니다. 
(Source: US Patent Office)
독일의 생화학자 Carl Neuberg는 효모 배양 시 sulfite를 추가하면 알데히드가 고정되어 에탄올 생산이 방해되고, 효모는 대신 글리세롤을 생산한다는 것을 발견합니다. 그는 이렇게 설명합니다.
James A. Barnett, A history of research on yeast 5: the fermentation pathway, Yeast 2003
Neuberg의 발견을 이용해 1차 세계대전에서 독일은 화약 생산에 필요한 글리세롤을 한 달에 약 1,000톤까지 생산할 수 있는 대규모 플랜트를 건설합니다.
1차 세계대전에서 독일과 싸웠던 영국도 막대한 양의 화약이 필요했습니다. 당시 영국은 칠레산 초석 수입이 막히자 초석 없이 화약을 만드는 방법을 모색하였고, 이 과정에서 cordite 제조에 요구되는 아세톤이 대량으로 필요하게 되었습니다. 이 때 영국의 미생물학자 Chaim Weizmann은 Clostridium acetobutylicum으로부터 ABE 발효를 통해 아세톤을 대량 생산하는 기술을 개발했습니다. _-_President_Chaim_Weizmann.jpg)
(Source: Government Press Office, Israel (CC BY-SA 3.0))
Preben Krabben, "Acetone production during the first World War, Microbial Today 2014
Weizmann 공정은 이후 7,000갤런 규모까지 스케일업되었고, 영 연방 내 국가들에 플랜트가 세워지면서 대량 생산이 가능해집니다. 꼭 이것때문은 아니겠으나, 영국은 'shell crisis'를 해결하고 탄약 생산에 성공하여 전쟁에 승리합니다. 이후 Chaim Weizmann은 (여러 다른 활동을 포함하여) 1차 세계대전 승리에 기여한 공로로 벨푸어 선언을 이끌어내고 결국 이스라엘의 초대 대통령에까지 오르게 됩니다.
의외로 20세기 초까지도 바이오기술은 식품이나 의약품은 물론, 화학제품 생산에도 활용되고 있었습니다. 앞서 이야기하였던 세가지 사례 이외에 미생물이 생산하는 초산, 젖산 등도 용매 등의 목적으로 대량으로 사용되고 있었습니다. 석유가 본격적으로 발굴되고 활용되기 전까지는요.
왜 생물공정은 석유화학기술에 패배하였는가?: 석유시대의 개막
20세기초, Henry Ford가 "미래의 연료는 Biomass에서 올 것"이라고 예언했을 때만 해도, 바이오매스에 기반한 생물공정의 시대가 바로 열릴 것 같았습니다. 하지만, 결국 역사는 '석유'의 손을 들어주었습니다. 경제적, 산업적, 기술적 측면에서 패배의 원인을 복기해봅니다.
1. 원가 문제: '쌀'은 입고 담고 마시기엔 너무 비싸다.
1920년대 기준으로 동일 열량을 얻기 위한 비용($/MMBtu)을 비교하면, 원당(sugar)은 원유보다 무려 29.2배나 비쌌습니다. 석유시대 개막 때만큼은 아니지만 여전히 원당은 석유보다 두 배 이상 높은 가격대를 형성하고 있습니다. 즉, 높은 원재료 비용을 감당할 만큼 공정 비용이 훨씬 저렴해야 한단 의미입니다.
2. 물 문제: 희석의 저주 (The Water Problem)
하지만, 공정 비용을 줄이기에 바이오공정은 치명적인 약점이 있습니다. 미생물은 정교한 선택도를 가졌지만, 항상 '물'이라는 거대한 완충재 속에서만 움직입니다. 발효액의 90% 이상은 물입니다. 10%의 산물을 건져내기 위해 나머지 90%의 물을 증류하고 처리하는 데 드는 막대한 에너지는 석유화학의 효율을 당해낼 수 없었습니다.
3. 시스템적 효율성: 석유의 Rigid Verbund
그것뿐만이 아닙니다. 석유화학 산업의 진정한 무기는 Verbund(통합 생산 체계)라 불리는 완벽한 수직계열화에 있습니다. 원유에서 화학제품을 생산하고 남은 부산물이 옆 공장의 원료가 되어, 한 방울도 버릴 게 없는 구조입니다. 이 시스템은 매우 강력하지만, 한 번 구축되면 경로를 바꿀 수 없는 '경직된(Rigid)' 구조를 가집니다. 당시의 시장은 유연성보다는 이러한 압도적인 '규모의 효율'을 선택했습니다.
4. 인프라의 차이: 석유 하이웨이의 독점 (Lock-in 효과)
2차 세계대전 이후 전 세계는 석유를 중심으로 한 거대 인프라를 구축하며 시스템의 관성을 만들어냈습니다. 파이프라인, 정유탑, 표준화된 부품들이 석유에 최적화되었고, 이미 수조 원이 투입되어 감가상각이 끝난 석유 인프라의 가격 경쟁력을 새로운 바이오 플랜트가 넘기엔 초기 진입 장벽이 너무나 높았습니다.
5. 공정의 복잡성: 바이오시스템 특유의 비선형성과 시변성
생명체는 기계와 달리 투입한 만큼 결과가 나오지 않는 비선형성(Non-linearity)과, 시간에 따라 상태가 변하는 시변성(Time-variance)을 가집니다. 입력값에 따라 결과가 수시로 변하는 살아있는 시스템은 공학적 제어와 예측을 극도로 어렵게 만들었습니다. 그 결과, 안정적인 금속 촉매 기반의 석유화학 공정에 비해 생물공정은 운영 안정성과 재현성 면에서 신뢰를 얻지 못하며 산업의 주류에서 밀려나게 되었습니다.
왜 우린 생물공정을 연구하는가?: 바이오시대의 부활
인류가 땅을 파고 '검은 쌀'을 캐서 눈부신 발전을 이룬지 100년도 되지 않아 여러 문제들이 등장하였습니다. 이제는 모두가 기후 위기를 체감하고 지속 가능성에 대한 불안감을 가지고 있습니다. 바이오기술은 이러한 문제들을 해결해줄 수 있을까요? 바이오기술이 해법 중의 하나라면 우리 BPL 연구자들은 어떤 일을 할 수 있을까요?
1. '검은 쌀(석유)'는 미래에 갚아야 할 빚이다.
석유 등의 화석연료를 변환할 때 발생하는 이산화탄소는 지구를 데우고 있습니다. 여름은 더 덥고 더 길어지고 있고, 겨울은 더 추워지고 있습니다. 이산화탄소가 기후 위기의 주범이라면 우리는 기존의 원료를 소비하는 방식을 바꾸어야 합니다. 바이오매스는 사용 후 이산화탄소로 돌아가더라도 다시 이산화탄소를 먹이 삼아 생산됩니다. 땅을 파고 캐는 작업은 동일하지만, 우린 매년 바이오매스를 수확할 수 있습니다. 바이오기술을 이용한 바이오매스 전환은 그래서 탄소중립의 주요한 기술입니다. 또한, 낮은 온도와 압력에서 운전되는 바이오기술은 에너지의존적이 아니라 대사의존적입니다. 에너지 투입에 의한 온실가스 방출도 획기적으로 줄일 수 있습니다.
이것뿐만이 아닙니다. 일부 바이오촉매들은 이산화탄소나 메탄 같은 온실가스를 직접 활용할 수도 있습니다. BPL은 여기에 주목하고 있습니다.
2. 바이오기술: Flexible Verbund
많은 분들이 '바이오리파이너리' 개념에 대하여 이야기합니다. '바이오리파이너리' 공정에서는 바이오매스도 석유처럼 분획화되고(fractionation), 각 분획은 가장 적합한 방법에 의하여 가장 적합한 제품을 만드는데 활용됩니다. 그리고 남은 잔류물로 공정에 필요한 에너지를 충당합니다. 석유화학만큼은 아니지만 우린 바이오매스로부터 버려지는 것 없이 일상생활에 필요한 거의 대부분의 물질을 합성할 수 있습니다. 물론 그 과정에서 이산화탄소는 새롭게 배출되지 않습니다.
방금 말씀드린 '바이오리파이너리'가 석유화학 리파이너리를 모사한 것이라면, 앞으로의 '바이오리파이너리'는 경직된 것이 아니라 유연한 모습을 나타낼 것입니다. 미생물은 하나하나가 자그마한 공장입니다(microbial cell factory). 우린 미생물공장을 '스팀 크래커', '이성질화 유닛', '방향족화 유닛'들처럼 개별 공장으로 만들 수 있습니다. 다행히 미생물공정은 목적에 따라 전혀 다른 구조를 갖는 석유화학 플랜트와 달리 유사한 반응기 내에서 '미생물공장'만 교체하면 됩니다. 유연한 Verbund, 우리의 지향점입니다. BPL은 미생물공장의 최적화를 연구합니다.
3. 바이오 하이웨이를 위하여
탄소중립 시대를 열기 위해서는 석유 인프라만큼 공고한 체계가 필요합니다. 화석연료가 담당했던 에너지 생산, 화학제품 합성, 수송 시스템 모두를 교체해야 합니다. 이 모든걸 바이오기술이 다 할 수는 없습니다. 바이오기술은 전기화, 신재생에너지, 재활용 시스템 등과 함께 짐을 나눌 것입니다. 다만 우리에게 주어진 시간이 얼마 남지 않았습니다. 지구가 더 뜨거워지기 전에 바이오화학 플랜트의 단점을 보완하고 타당성을 증명해야 합니다. BPL은 바이오시스템의 상업화를 위한 공정 해석과 스케일업 연구를 수행합니다.
4. 공정의 복잡성: 바이오시스템 특유의 비선형성과 시변성
BPL은 바이오촉매를 '생명체'로서의 관점보다 '촉매'로서의 관점에서 바라봅니다. 다만, 우리가 이해하지 못하는 부분이 많을 뿐이라고 생각합니다. 그래서 좀더 재미있는 문제를 만났다고 즐거워하고 있습니다.
아이작 아시모프
비선형적이고 시변적인 바이오공정의 최적화를 위해 우리는 미생물의 언어를 이해하고 (see), 그걸 공학적 언어로 해독하고 (decode), 우리의 목적에 맞게 최적화하고 (optimize), 최종적으로 구현합니다 (build). 또한, 이를 위한 다양한 시스템을 고안하고 테스트하고 있습니다. 이제 우리가 하는 일을 좀 더 자세히 살펴볼까요?
P.S. (가장 뼈아픈) 물은 어떻게 할건데요?
슬쩍 넘어가려고 했습니다만... 어떻게 해결해야 할까요? BPL이 할 수 있는건 현재로서는 더 찐하게 만드는 방법밖에 없네요. 하지만, 다른 바이오연구자들이 새로운 방법들을 찾아가고 있으니 기다려주시기 바랍니다.
우린 미생물의 거동을 '보고(See)', 비로소 이해합니다(See).
미생물은 사실, 아주 말이 많은 친구거든요.
미생물은 말을 참 많이 합니다. 배고프다. 배부르다. 뜨겁다. 차갑다 같은 단순한 감탄사 말고도, 난 지금 숨이 가쁘니 지금은 참지 않을래. 질소가 부족해서 전자를 저장할 공간이 필요하네... 이렇게 본인이 환경에 적응하는 과정도 우리에게 알려줍니다.
많은 경우, 우린 실험 중에 샘플링을 하고 반응기에서 꺼낸 배양액에 대하여 분석합니다. 세포 농도도 재고, 기질 농도도 재고, 우리가 원하는 목적 산물의 농도도 측정합니다. 그리고 빈번하게는 온라인으로 표시되는 DO나 pH의 값에 대해서도 눈여겨 봅니다. 하지만, 이것만으로 미생물에 대해서, 현재 진행되는 생물공정에 대해서 충분히 알 수 있을까요?
반면, 솜씨좋은 엔지니어들은 미생물의 언어를 이해하는 사람들입니다. 향기를 맡거나 배양액의 색깔을 보면서 상황을 해석하고, 조치를 취하죠.
BPL 연구자들은 여러 화학물질의 농도를 비롯한 배양 중에 변화하는 신호 이면에 담겨 있는 미생물의 문법을 실시간으로 관찰하고 시각화하는 연구를 합니다. 미생물의 독백은 생물반응기에 일반적으로 장착되어 있는 (우리가 그저 지켜보기만 했던) DO나 pH 신호에도 (주로 위급상항을 들을 때 적합합니다), 반응기에서 배출되는 가스 조성 변화에도 (탄소의 흐름에 대한 미생물의 기록입니다), 배양액을 분석하는 다양한 분광학적 장비들에서 나온 기록들에도 상세히 담겨 있습니다. 이들은 오프라인으로 측정하는 변수들보다 모호한 대신, 제대로 해석할 수 있다면 훨씬 유용한 정보를 제공할 수 있습니다.
우리는 이러한 데이터를 '솜씨좋은 엔지니어'가 단박에 판단하는 수준으로 생물공정을 나타낼 수 있도록 정리하고, 가공하고, 해석하는 일을 합니다. 그리고 '백문이 불여일견!' 직관적이고 명확하게 볼 수 있도록 시각화하는 노력도 하고 있습니다.
매트 리들리, 프랜시스 크릭, 유전 부호의 발견
미생물의 독백을 우리의 언어로 번역합니다.
단순한 관찰을 넘어, 데이터 속에서 미래를 예측합니다.
지구가 멸망할 정도까진 아니지만, 미생물의 언어를 잘못 이해하면 (실험을 하는 학생들에게나, 현장에서 운전을 수행하는 작업자에게나, 투자결정을 해야 하는 기업가에게나) 재앙이 됩니다. 가끔은 유사한 신호 패턴이 전혀 다른 현상을 지목하고 있는데 이를 오해하여 대응하기도 합니다. 마치 먹을게 너무 많아 미생물이 힘겨워 하는데 먹을게 없는 줄 알고 밥을 더 주기도 하는 것처럼요.
때론 관찰만으로 충분하지 않을 때가 많습니다. 생물공정엔지니어가 취하는 행동은 주변 환경의 변화를 거쳐 미생물에게 전달되기 때문이지요. 그래서 우린 그들의 언어와 우리의 언어를 공학적으로 매칭하고, 미래의 거동을 예측할 수 있어야 합니다.
생물공정은 대표적인 멀티스케일 시스템입니다. 마이크론 수준의 미생물들이 수 mL에서 수십만 L의 반응 매질(배양액)속에서 주변 환경과 접촉하고 있습니다. 수십만 L의 반응기는 이보다 몇십 배가 큰 전체 공장의 일부일 뿐입니다. 따라서, 우리는 세포 내부에서 일어나는 대사과정 뿐만 아니라 반응기 내부에서의 혼합, 기-액 전달 정도, 전체 플랜트의 성능을 총합적으로 고려해야 합니다.
BPL 연구자들은 생물반응기에서 미생물 세포의 거동과 반응 매질 내 변화를 모델링합니다. Mechanistic한 모델을 이용하여, 단순히 시스템을 흉내내는 것이 아니라 해석 가능하고 예측도 할 수 있는 모델을 만드는 것이 우리의 목적입니다. 앞서 우리가 보았던 미생물의 언어는 우리의 언어로 번역되어 활용됩니다.
"현실을 타인과 다른 각도에서 보는 능력이지. 어떤 종류의 수학자는 세상이 숫자로 보이는 모양이야. 그런 유형 말이네.
기념일, 이스카리 유바
멈춰있는 공정을 넘어, 살아 있는 최적점을 찾습니다.
고정된 설정값을 유지하는 것이 아니라, 시스템 전체를 최적화해야 합니다.
앨버트 아인슈타인
정상상태(steady-state)에서 연속적으로(continuous) 운전되는 석유화학공정과 달리 살아 있는 세포들은 반응기 내에서 개체수가 늘어나기도 하고 줄어들기도 합니다. 세포 내부는 더 복잡하게 움직입니다. 생물반응기 내 시스템은 다이내믹하게 변화합니다. 따라서 생물공정의 최적화는 최적값을 찾는 것이 아니라 최적경로를 찾는 문제가 됩니다. 최적화 경로의 대상은 하나의 변수에만 해당하지 않습니다. 정상을 정복하기 위해서는 다다르는 길도 찾아야 하고, 가는 중에 옷차림이나 물 먹는 주기도 결정해야 합니다. 모르는 것 투성이인 복잡한 사회 문제를 해결하는 것이라고나 할까요? 대신 답이 정해진 문제이긴 합니다.
또 한가지 고려해야할 점은 우리의 목적이 미생물공장의 목적과 다를 때가 많다는 것입니다. 미생물들이 본인의 공장을 돌리는 이유는 개체 유지와 증식에 있습니다. 우리의 목적은 원하는 제품의 선택적 생산입니다. 에너지를 외부에서 공급하는 석유화학 플랜트와 달리, 미생물공장은 주어진 탄소로 에너지도 생산하고, 개체수도 늘리고, 우리가 필요한 물건도 만들어 줍니다. 저온저압의 장점은 탄소의 희생에서 비롯된 것입니다. 따라서, 우리와 미생물의 목적에 괴리가 있기에 공정의 경로는 생명현상에 맞게 흘러가는 자연스러운 방향이 아닙니다. 생물공정 엔지니어들은 외줄타기 장인처럼 좁은 최적 스페이스 근처에서 자세를 잘 유지해야 합니다.
BPL 연구자들은 바이오공정의 최적화에 필요한 정밀한 생물공정 해석 및 조절 방법을 개발합니다. 생물학적 가스 전환 공정에서는 가스의 유량과 조성을 조절하고, 당 기반 발효 공정에서는 영양분 공급 속도와 외부 환경 조건 최적화를 수행합니다. 비인간적 (비미생물적이라는 말이 더 적합하겠네요) 방법이지만 오늘도 미생물 촉매에 감사하며 연구를 진행하고 있습니다.
결국 모든 해답은 '실험'으로 증명됩니다.
바이오 시대는 '바이오Geek(덕후)'에 의해서 열립니다.
리차드 파인만
BPL의 노력은 결국 실제 실험이나 공정에서 구현되어야 합니다. 우리가 세운 가설을 증명하기 위해, 실제 공정에서의 성능을 검증하기 위해, 마지막으로 가설을 세우는데 필요한 데이터를 수집하기 위해 다양한 기구들을 만들고 있습니다.
많은 경우, 최종 결과물은 처음에 기대했던 높은 이상과 다르게 완성될 수 있습니다. 하지만, 고작 고무줄을 만들었다고 무시하면 안됩니다. 고무줄은 실제 다양한 용도를 가지고 있습니다 (고무줄의 놀라운 쓰임새에 대해선 이곳을 들러보세요). 우리는 기꺼이 Geek이 되기로 하였습니다. 어설퍼도 충분합니다. 시제품이 만들어졌으니 그 다음걸 시작하면 되죠.
우리가 수행하는 중요한 노력 중의 하나는 대형 생물반응기를 모사하는 스케일다운 반응기를 만드는 것입니다. 크기가 달라지면 모든 거동 또한 달라집니다. 바이오공정의 많은 실패 사례는 스케일업의 어려움에 있었습니다. 현재도 실험실에서 개발된 많은 기술들이 더 이상 진전되지 못한 채 잠들어 있습니다. 산업 발효기에서의 거동을 솜씨좋게 흉내내는 '미니미'를 만든다면 빠른 의사결정을 내릴 수도 있고, 보완점을 미리 발견할 수도 있고, 스케일업에 투입하는 비용과 시간을 줄일 수 있을거라 기대하고 있습니다.